安慰剂效应

所谓安慰剂，是指既无药效、又无毒副作用的中性物质构成的、形似药的制剂。安慰剂多由葡萄糖、淀粉等无药理作用的惰性物质构成。安慰剂对那些渴求治疗、对医务人员充分信任的病人能产生良好的积极反应，出现希望达到的药效，这种反应就称为安慰剂效应。

使用安慰剂时容易出现相应的心理和生理反应的人，称为“安慰剂反应者”。这种人的特点是：好与人交往、有依赖性、易受暗示、自信心不足，经常注意自身的各种生理变化和不适感，有疑病倾向和神经质。

安慰剂 (/plsibo/ pl-SEE-boh) 是一种虚假的物质或治疗方法，旨在没有已知的治疗价值。常见的安慰剂包括惰性片剂（如糖丸）、惰性注射剂（如盐水）、假手术和其他程序。

一般来说，安慰剂可以影响患者对自己病情的看法，并促进身体的化学过程来缓解疼痛和一些其他症状，但对疾病本身没有影响。患者在接受安慰剂治疗后所经历的改善也可能是由于不相关的因素，例如回归平均值（一种统计效应，即异常高或低的测量值更有可能跟随不太极端的测量值）。在临床医学中使用安慰剂会引起伦理问题，特别是如果它们伪装成积极治疗，因为这会在医患关系中引入不诚实并绕过知情同意。虽然曾经认为这种欺骗是安慰剂产生任何效果所必需的，但现在有证据表明，即使患者知道治疗是安慰剂，安慰剂也会产生效果。

在药物测试和医学研究中，可以将安慰剂制成类似于活性药物或疗法，从而起到对照的作用；这是为了防止接受者或其他人知道（在他们同意的情况下）治疗是有效的还是无效的，因为对疗效的期望会影响结果。在安慰剂对照的临床试验中，对照组的任何变化都称为安慰剂反应，这与不治疗的结果之间的差异就是安慰剂效应。一些研究人员现在建议尽可能将实验治疗与现有治疗进行比较，而不是安慰剂。

安慰剂效应的概念——一种源自惰性治疗的治疗结果——在 18 世纪的心理学中得到了讨论，但在 20 世纪变得更加突出。 1955 年一项有影响力的名为“强效安慰剂”的研究坚定地确立了安慰剂效应在临床上很重要的观点，并且是大脑在身体健康中的作用的结果。 1997 年的重新评估在源数据中没有发现任何安慰剂效应的证据，因为该研究没有考虑到平均值的回归。

安慰剂效应

安慰剂通常是惰性片剂，例如糖丸。

词源
Placebo 是拉丁语，意思是 [I] 会令人愉悦。它被用作死者办公室中晚祷的名称，取自其中使用的一个短语，引自 Vulgate 的诗篇 116:9, placēbō Dominō in regiōne vīvōrum，“[我] 将在活人之地。”从那以后，一位服用安慰剂的歌手与一个虚假地声称与死者有联系以分享葬礼餐点的人联系在一起，因此是一个奉承者，因此是一种取悦的欺骗行为。

定义
美国疼痛管理护理学会将安慰剂定义为“任何旨在消除任何已知治疗价值的虚假药物或程序”。

在临床试验中，安慰剂反应是受试者对安慰剂的测量反应；安慰剂效应是该反应与不治疗之间的差异。例如，安慰剂反应包括由于自然愈合而导致的改善、由于自然疾病进展导致的下降、暂时感觉比平时好或差的人倾向于恢复到他们的平均情况（向均值回归），甚至是错误在临床试验记录中，这可以在没有任何变化的情况下显示发生了变化。它也是对任何积极的医疗干预的记录响应的一部分。

任何可测量的安慰剂效应都被称为客观的（例如降低血压）或主观的（例如降低对疼痛的感知）。

效果
安慰剂可以改善患者报告的结果，例如疼痛和恶心。这种影响是不可预测的，也很难衡量，即使在进行得最好的试验中也是如此。例如，如果用于治疗失眠症，安慰剂可以使患者感觉他们睡得更好，但不能改善对入睡潜伏期的客观测量。一项 2001 年 Cochrane Collaboration 对安慰剂效应的荟萃分析研究了 40 种不同医疗条件下的试验，并得出结论，其中唯一一项被证明具有显著效果的是疼痛。

相比之下，安慰剂似乎不会影响实际疾病或不依赖于患者感知的结果。后者的一个例外是帕金森病，最近的研究将安慰剂干预与改善运动功能联系起来。

由于混杂因素，很难测量安慰剂效应的程度。例如，由于回归到平均值（即自然恢复或症状改变），患者在服用安慰剂后可能会感觉更好。更难区分安慰剂效应与反应偏差、观察者偏差和其他试验方法缺陷的影响，因为比较安慰剂治疗和不治疗的试验不会是盲法实验。在他们 2010 年对安慰剂效应的荟萃分析中，Asbjrn Hróbjartsson 和 Peter C. Gtzsche 认为，“即使安慰剂没有真正的效果，由于缺乏相关的偏见，人们会期望记录安慰剂组和未治疗组之间的差异致盲。” Hróbjartsson 和 Gtzsche 得出结论，他们的研究“没有发现安慰剂干预总体上具有重要的临床效果”。然而，在 2010 年的一项研究中，在患者-从业者支持性关系和有说服力的理由的背景下，给予开放标签安慰剂的患者具有临床意义的症状改善，明显优于具有匹配患者-提供者互动的未治疗对照组。

杰里米·豪维克（Jeremy Howick）认为，将这么多不同的研究结合起来得出一个平均值可能会掩盖“一些安慰剂对某些事情可能非常有效”。为了证明这一点，他参加了一项使用类似方法比较积极治疗和安慰剂的系统评价，得出的结论是“治疗和安慰剂效应之间没有区别”。

影响安慰剂效应效力的因素
发表在 JAMA Psychiatry 上的一篇综述发现，在抗精神病药物试验中，1960 年至 2013 年间对接受安慰剂的反应变化显著增加。该综述的作者确定了可能导致这种变化的几个因素，包括基线分数的膨胀和更少的重症患者入组。 2015 年发表在《疼痛》杂志上的另一项分析发现，1990 年至 2013 年在美国进行的神经性疼痛临床试验中安慰剂反应显著增加。研究人员认为，这可能是因为在此期间此类试验“研究规模和长度增加”时间段。

儿童似乎比成人对安慰剂有更大的反应。

安慰剂的给药可以确定安慰剂效应强度。研究发现，服用更多的药片会增强效果。此外，胶囊似乎比丸剂更有影响力，注射剂甚至比胶囊强。

一些研究调查了在患者完全意识到治疗是惰性的情况下使用安慰剂，称为开放标签安慰剂。 2017 年基于 5 项研究的荟萃分析发现一些证据表明，与不进行治疗相比，开放标签安慰剂可能具有积极作用，这可能会开辟新的治疗途径，但指出试验是在少数参与者中完成的，因此应该在进行进一步更好的对照试验之前，应“谨慎”解释。基于 11 项研究的更新的 2021 年系统评价和荟萃分析还发现，开放标签安慰剂的总体效果显著，尽管总体效果略小，同时指出“对 OLP 的研究仍处于起步阶段”。

如果分配安慰剂的人表现出对患者的关心，友好和同情，或者对治疗成功有很高的期望，那么安慰剂会更有效。

症状和状况
2010 Cochrane Collaboration 的一项综述表明，安慰剂效应仅在主观、持续的测量以及疼痛和相关疾病的治疗中是明显的。

疼痛
安慰剂被认为能够改变一个人对疼痛的感知。 “一个人可能会将剧烈的疼痛重新解释为不舒服的刺痛感。”

可以测量安慰剂镇痛程度的一种方法是进行“开放/隐藏”研究，其中一些患者接受镇痛剂并被告知他们将接受它（开放），而其他人则给予相同的药物而没有他们的知识（隐藏）。此类研究发现，当患者知道他们正在服用镇痛剂时，镇痛剂的效果要好得多。

沮丧
2008 年，由心理学家 Irving Kirsch 领导的一项有争议的荟萃分析分析了 FDA 的数据，得出的结论是，82% 的抗抑郁药反应是由安慰剂引起的。然而，对于所使用的方法和结果的解释存在严重的疑问，尤其是使用 0.5 作为效果大小的截止点。基于相同 FDA 数据的完整重新分析和重新计算发现，Kirsch 研究存在“计算中的重要缺陷”。作者得出的结论是，尽管很大一部分安慰剂反应是由于预期引起的，但活性药物并非如此。除了确认药物有效性外，他们还发现药物作用与抑郁症的严重程度无关。

另一项荟萃分析发现，接受安慰剂的抑郁症患者中有 79% 保持良好状态（在最初的 6-8 周成功治疗后持续 12 周），而接受抗抑郁药的抑郁症患者为 93%。然而，在继续阶段，安慰剂患者的复发率明显高于抗抑郁药患者。

负面影响
另见：反安慰剂
还观察到与安慰剂效应相反的现象。当对预期会产生负面影响的接受者进行非活性物质或治疗时，这种干预称为反安慰剂（拉丁语 nocebo =“我将伤害”）。当惰性物质的接受者报告负面影响或症状恶化时，就会发生反安慰剂效应，其结果不是来自物质本身，而是来自对治疗的负面期望。

另一个负面后果是安慰剂会引起与实际治疗相关的副作用。在临床试验和临床实践中未能尽量减少反安慰剂的副作用引发了一些最近探索的伦理问题。

安慰剂治疗后也可能出现戒断症状。例如，在女性健康倡议对更年期激素替代疗法的研究中止后发现了这一点。女性平均服用安慰剂 5.7 年。安慰剂组有 4.8% 报告了中度或重度戒断症状，而激素替代组有 21.3% 报告了中度或重度戒断症状。

伦理
另见：医学伦理和医学哲学
在研究试验中
当有有效的治疗方法时，故意给一个人安慰剂是一个复杂的生物伦理问题。虽然安慰剂对照试验可能会提供有关治疗有效性的信息，但它否认了一些患者可能是最好的（如果未经证实的）治疗方法。一项研究通常需要知情同意才能被认为是合乎道德的，包括披露一些测试对象将接受安慰剂治疗。

在赫尔辛基宣言的修订过程中，安慰剂对照研究的伦理问题一直存在争议。特别值得关注的是比较惰性安慰剂与实验性治疗的试验与比较最佳可用治疗与实验性治疗之间的差异。申办者发达国家的试验与试验目标发展中国家的试验之间的差异。

一些人建议应该使用现有的药物治疗而不是安慰剂，以避免一些患者在试验期间没有接受药物治疗。

在医疗实践中
医生开出伪装成真正药物的安慰剂的做法是有争议的。一个主要的担忧是它具有欺骗性，从长远来看可能会损害医患关系。虽然有些人说一揽子同意或患者事先给予未指定治疗的一般同意是合乎道德的，但其他人认为患者应该始终获得有关他们正在接受的药物名称、副作用和其他治疗选择的具体信息。一些基于患者自主权的观点同意这一观点。还有人担心合法的医生和药剂师可能会因使用安慰剂而面临欺诈或渎职的指控。批评者还认为，使用安慰剂会延迟对严重疾病的正确诊断和治疗。

尽管存在上述问题，但在以色列的一项研究中，60% 的受访医生和护士长报告使用安慰剂，只有 5% 的受访者表示应严格禁止使用安慰剂。 《英国医学杂志》的一篇社论说：“患者从安慰剂中获得疼痛缓解并不意味着疼痛不是真实的或器质性的……使用安慰剂来‘诊断’疼痛是否真实是被误导了。”在美国对 10,000 多名医生进行的一项调查得出的结果是，虽然 24% 的医生会仅仅因为患者想要治疗而开出安慰剂治疗，但 58% 的医生不会，而剩下的 18% 的医生会视情况而定。

专门提到顺势疗法，英国下议院科学技术委员会表示：
委员会认为，顺势疗法是一种安慰剂治疗，政府应制定安慰剂处方政策。政府不愿意解决给患者开安慰剂的适当性和道德问题，这通常依赖于某种程度的患者欺骗。安慰剂的处方与知情的患者选择不一致——政府声称这非常重要——因为这意味着患者没有使选择有意义所需的所有信息。另一个问题是安慰剂效应是不可靠和不可预测的。

Ben Goldacre 在他 2008 年出版的《坏科学》一书中认为，医生不应使用安慰剂欺骗患者，而应使用安慰剂效应来增强药物的有效性。埃扎德·恩斯特 (Edzard Ernst) 也有类似的论点：“作为一名优秀的医生，你应该能够通过你对病人的同情心来传递安慰剂效应。”在一篇关于顺势疗法的评论文章中，恩斯特认为支持替代医学是错误的，因为它可以通过安慰剂效应让患者感觉更好。他担心它具有欺骗性，并且安慰剂效应不可靠。 Goldacre 还得出结论，安慰剂效应不能证明替代医学的合理性，认为不科学的医学可能导致患者没有接受预防建议。安慰剂研究人员 Fabrizio Benedetti 也对不道德地使用安慰剂的可能性表示担忧，并警告说“庸医”正在增加，“掠夺弱势群体的替代产业”正在发展。

机制
安慰剂“效应”的机制仍然未知。 2010 年的一项开放标签研究表明，即使患者被明确告知他们正在接受的安慰剂药丸是一种非活性（即“惰性”）物质，例如不含药物的糖丸，它也有效果。这些结果挑战了安慰剂效应需要“故意无知”的“传统智慧”。作为兴奋剂的安慰剂可能会触发对心律和血压的影响，但当作为抑制剂使用时，会产生相反的效果。

心理学

安慰剂效应

“安慰剂效应”可能与预期有关，但开放标签研究证明它有效果。
在心理学中，安慰剂效应的两个主要假设是期望理论和经典条件反射。

1985 年，Irving Kirsch 假设安慰剂效应是由反应预期的自我实现效应产生的，在这种效应中，人们会感觉不同的信念会导致一个人实际感觉不同。根据这一理论，相信一个人已经接受了积极的治疗，可以产生被认为是由真正的治疗产生的主观变化。类似地，效果的出现可能来自经典条件反射，其中同时使用安慰剂和实际刺激，直到安慰剂与来自实际刺激的效果相关联。条件反射和期望都在安慰剂效应中发挥作用，并做出不同类型的贡献。条件反射具有更持久的效果，并且可以影响信息处理的早期阶段。针灸研究证明，那些认为治疗有效的人比不认为治疗有效的人表现出更强的安慰剂效应。

此外，动机可能有助于安慰剂效应。个体的主动目标通过改变对期望一致症状的检测和解释，以及通过改变一个人所追求的行为策略来改变他们的躯体体验。动机可能与人们经历疾病和治疗的意义有关。这种意义来源于他们生活的文化，并让他们了解疾病的性质以及疾病对治疗的反应。

安慰剂镇痛
安慰剂镇痛的功能成像表明与激活有关，并且这种激活之间的功能相关性增加，在前扣带回、前额叶、眶额叶和岛叶皮质、伏隔核、杏仁核、脑干导水管周围灰质和脊髓中。

众所周知，自 1978 年以来，安慰剂镇痛依赖于内源性阿片类药物在大脑中的释放。这种镇痛安慰剂激活通过增强导水管周围灰质对脊髓伤害性反射的下行抑制来改变大脑下部的处理过程，而抗- 镇痛反安慰剂以相反的方式阻止这一点。

对安慰剂镇痛的功能成像已被总结为显示安慰剂反应是“由依赖于产生和维持认知预期的额叶皮层区域的“自上而下”过程介导的。多巴胺能奖励途径可能是这些预期的基础”。 “缺乏主要‘自上而下’或基于皮质调节的疾病可能不太容易出现与安慰剂相关的改善”。

大脑和身体
更多信息：神经自上而下的生理控制
在调节过程中，中性刺激糖精在饮料中与产生无条件反应的试剂配对。例如，该药物可能是环磷酰胺，它会导致免疫抑制。在学习了这种配对之后，糖精的味道本身就能够引起免疫抑制，这是一种通过神经自上而下控制的新条件反应。已经发现这种调节不仅会影响免疫系统中的多种基本生理过程，还会影响血清铁水平、氧化性 DNA 损伤水平和胰岛素分泌等。最近的评论认为，安慰剂效应是由于大脑对免疫和疼痛的自上而下控制。 Pacheco-López 及其同事提出了“新皮质-交感神经-免疫轴提供神经解剖学底物的可能性，这可能解释安慰剂/条件反应和安慰剂/预期反应之间的联系”。还有旨在了解潜在神经生物学作用机制的研究在缓解疼痛、免疫抑制、帕金森病和抑郁症方面。

多巴胺能通路与疼痛和抑郁的安慰剂反应有关。

混杂因素
安慰剂对照研究以及安慰剂效应本身的研究通常无法充分识别混杂因素。安慰剂效应的错误印象是由许多因素造成的，包括：

回归均值（自然恢复或症状波动）
额外的治疗
受试者的反应偏差，包括比例偏差、礼貌回答、实验从属关系、条件回答；
报告实验者的偏见，包括误判和不相关的响应变量。
安慰剂药物的非惰性成分具有意想不到的物理效应

历史

安慰剂效应

1801 年，詹姆斯·吉尔雷 (James Gillray) 用帕金斯专利拖拉机治疗病人的庸医。约翰·海加斯 (John Haygarth) 用这种疗法来说明安慰剂效应的威力。
安慰剂一词在 18 世纪后期在医学领域被用来描述“普通的方法或药物”，并在 1811 年被定义为“任何更适合取悦患者而不是有益于患者的药物”。尽管该定义包含贬义，但并不一定意味着补救措施无效。

在 18 和 19 世纪，人们认识到药物或疗法通常在它们还是新的时候效果最好：

知道，在巴黎，时尚对医学的要求与对其他一切的要求一样。嗯，曾几何时，锥体榆树皮享有盛誉。它被当作粉末、提取物、长生不老药，甚至在洗澡时也被服用。这对神经、胸部、胃部都有好处——我能说什么呢？ ——这是真正的灵丹妙药。在时尚达到顶峰时，布瓦尔的一位 [原文如此] 病人问他服用一些药物是否不是一个好主意：“服用它，夫人”，他回答说，“趁它 [仍然] 治愈时快点。” [dépêchez-vous 吊坠 qu'elle guérit]

——加斯顿·德·莱维斯（Gaston de Lévis）在 1780 年代引用 Michel-Philippe Bouvart 的话
直到 20 世纪，安慰剂一直被用于医疗用途。 1955 年，Henry K. Beecher 发表了一篇有影响力的论文，题为《强大的安慰剂》，提出了安慰剂效应在临床上很重要的观点。然而，随后对他的材料进行的重新分析，发现其中没有任何“安慰剂效应”的证据。

安慰剂对照研究
安慰剂效应使评估新疗法变得更加困难。临床试验通过包括一组接受假治疗的受试者来控制这种影响。此类试验中的受试者不知道他们是否接受治疗或安慰剂。如果一个人被给予一个名字的安慰剂，并且他们做出了回应，他们将在以后的某个场合以同样的方式回应那个名字的安慰剂，但如果是另一个名字则不会。

临床试验通常是双盲的，因此研究人员也不知道哪些受试者正在接受活性治疗或安慰剂治疗。 此类临床试验中的安慰剂效应比正常治疗中的弱，因为受试者不确定他们接受的治疗是否有效。

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