人工同步和髓磷脂在学习中的作用

人工同步可以改善小鼠脊髓相关学习障碍

长期以来，学习一直是一个由神经元控制的领域——一个由神经元之间连接点的加强和减弱控制的过程。然而，在过去的十年中，髓磷脂在学习过程中的重要作用已经显现。科学家们对老鼠产生新髓磷脂能力的研究表明，它们无法学习复杂的运动任务(比如在一个有着不规则间隔的踏板的轮子上跑步)，也无法学习和回忆水迷宫中平台的位置。以及它们的骨髓形成的对应物。

本月发表在《神经胶质》(Glia)杂志上的一项研究增加了关于髓磷脂在学习中作用的知识。这项研究由日本国家基础生物研究所的加藤大辅领导，研究显示了在执行学习任务时，髓磷脂异常对神经元活动的影响。研究小组还发现，通过人工同步参与任务的神经回路，可以部分缓解髓磷脂异常。他们的发现对于更好地理解髓磷脂在学习中的作用以及开发能够克服髓磷脂相关学习缺陷的治疗方法是很重要的，这些缺陷可能伴随着髓磷脂受到影响的疾病。这些疾病包括多发性硬化症、阿尔茨海默病、抑郁症和许多其他疾病。

神经胶质研究的作者使用了一只蛋白脂蛋白基因发生突变的老鼠。蛋白磷脂蛋白(PLP)有两个主要功能:嵌入髓磷脂中，将同心圆层连接在一起，以维持其正常的结构。该蛋白还参与少突胶质细胞前体细胞成熟为少突胶质细胞，从而产生新的髓磷脂。

髓磷脂缺乏，学习障碍

加藤和他的同事首先测试了一个假设，即髓磷脂异常的老鼠(即PLP突变的老鼠)不能像髓磷脂正常的老鼠那样学习运动任务。在一个学习过程中，老鼠必须学会如何拉一根杠杆并握住它以得到一滴水(在短暂的学习过程之外，老鼠可以自由获得食物和水)。研究人员发现，在早期训练阶段，带有突变髓磷脂蛋白的老鼠表现得和其他老鼠一样好，但在随后的训练阶段，就落后于带有正常髓磷脂蛋白的老鼠。

当科学家在研究中观察小鼠大脑中新少突胶质细胞的数量和髓磷脂生成的标记(如MBP mRNA)时，他们发现PLP正常的小鼠有髓磷脂发育的标记，这些标记与它们在任务中的改善表现相关。“这些结果表明，新生髓鞘少突胶质细胞的产生和MBP mRNA的表达对正常的运动学习至关重要，而这一功能在PLP突变的小鼠中受到了损害，”研究作者总结道。

更多的背景噪音

即使是像拉杆取水这样简单的任务也涉及到大脑的许多不同区域。老鼠必须想要某样东西，并想出一个得到它的策略，这需要前额叶皮层。老鼠用它的颞叶皮层来回忆它过去使用过的策略，这将有助于指导它当前的策略。老鼠必须知道它的位置与它要拉动的杠杆的关系，这些信息是在顶叶皮层计算出来的。所有这些都是同时发生的。大脑这些不同区域的神经元同时放电，产生沿神经纤维传递的电脉冲，并汇聚到运动皮层的神经元上。

运动皮层神经元的活动是运动学习所必需的，它们启动拉杆的动作。研究人员想知道异常的髓磷脂对这些神经元的影响。他们通过观察钙来调查。每当一个神经元活跃时，钙离子的浓度就会增加，因为离子会冲进细胞，并从内部存储中释放出来。科学家们在老鼠的运动神经元中植入了一种蛋白质，这种蛋白质在有钙的情况下会闪烁出一种颜色。通过跟踪颜色的闪烁，研究人员能够看到运动神经元随时间的活动。

加藤和他的同事们注意到，在正常髓磷脂含量的老鼠身上，运动神经元的活动要精细得多。有正常髓磷脂的小鼠在执行任务时，其运动神经元的放电强度更大，而当任务没有执行时，这些小鼠的运动神经元的背景噪音(随机活动)也少得多。

关键是时机

丘脑是皮层下运动中枢。它与运动皮层和大脑中与运动相关的其他区域有着丰富的联系，它有调节皮层活动的已知能力，连接这两个区域的有髓神经纤维在发育过程中确保了皮层输入的同步。神经胶质研究的作者假设，在髓磷脂异常的小鼠中，背景噪音增加的来源可能是连接丘脑和运动皮层的神经纤维。

研究小组使用一种名为光遗传学的技术来验证这一假设。通道视紫红质是一种光敏蛋白，可以帮助某些种类的藻类对光做出反应。然而，当它被植入神经元时，科学家们只需用光照它们，就能让神经元放电。参与神经胶质研究的科学家们将通道视紫红质注入到有异常髓鞘和正常髓鞘的小鼠的丘脑神经元中。通过照射来自丘脑的轴突，研究人员可以测量来自该区域神经元的动作电位(即电脉冲)的特征。他们发现，发生PLP突变的小鼠的动作电位更慢，也更多变。

当他们用光照射丘脑中的神经元并观察运动皮层神经元的活动时，他们注意到来自丘脑的动作电位的变化本质导致运动皮层的神经元保持轻微兴奋的时间更长。长时间的兴奋可能是他们之前观察到的自发活动的原因。

髓磷脂仍然缺乏，但学习能力不足

在最后的一系列实验研究中,加藤和他的同事们认为,如果异步输入的运动皮层神经纤维来自丘脑负责受损的学习,然后再人工同步输入动物把杆时将导致一个改进。

在训练过程中，当老鼠拉动操纵杆喝水后，他们通过重复刺激老鼠丘脑中的神经元，人为地使连接丘脑和运动皮层的神经纤维同步。人工同步不能完全挽救髓磷脂异常小鼠的学习缺陷，但可以部分恢复。在杠杆拉动后，受到重复光照刺激的老鼠在后期的训练中获得了更多的成功，而在此之前它们一直在挣扎。作者在论文中总结道:“通过拉杆对丘脑细胞进行光生刺激，可以通过补偿基底神经节和小脑的分散输入来改善丘脑的活动，而这些输入对运动学习至关重要。”

这项研究的结果对于更好地理解髓磷脂和同步化在学习中的作用是很重要的，并为可能由于髓磷脂缺陷而导致认知障碍的治疗方法打开了大门。作者写道:“我们的研究结果揭示了与髓磷脂受损相关的病理神经回路活动，并表明了将无创脑刺激与相关行为配对可能改善髓鞘受损疾病患者的认知和行为异常。”

参考文献

Kato, D. et al. Motor learning requires myelination to reduce asynchrony and spontaneity in neural activity. Glia 68, 193–210 (2020)